Conheça as promessas do molnupiravir, o remédio antiviral contra a Covid-19

No outono norte-americano de 2015, o doutor Mark Denison estava se preparando para uma longa viagem para casa, saindo de Alabama, depois de fazer uma apresentação em um encontro científico, quando um colega lhe pediu para que ficasse mais um pouco para almoçar e conferir alguns dados sobre um possível novo remédio.

Denison disse “sim” e, seis anos depois, ele está muito feliz por ter ficado um pouco mais.

O colega de Denison, George Painter, é um “caçador de remédios” na Emory University, em Atlanta. Durante o almoço, ele mostrou ao Denison resultados laboratoriais que ele havia obtido com um novo complexo antiviral, agora conhecido como molnupiravir.

“Me deixou de queixo caído”, disse Denison, especialista em doenças infecciosas no Vanderbilt University Medical Center. “Com concentrações crescentes do remédio, a habilidade do vírus de crescer despencou.”

O laboratório de Painter verificava o efeito que o molnupiravir tinha contra os vírus influenza e chikungunya. Depois do encontro em Alabama, Painter enviou o composto a Denison, que o experimentou em seu laboratório contra o vírus que causa a MERS (síndrome respiratória do Oriente Médio).

“Nos surpreendeu quão eficaz ele era”, recorda Denison.

Na época, nem Painter nem Denison (ou ninguém mais) sabiam que outra potencial aplicação prática significativa do molnupiravir seria descoberta: combater o SARS-CoV-2, o vírus que causa a Covid-19.

As empresas Merck (MSD no Brasil) e Ridgeback Biotherapeutics possuem a licença para desenvolver o medicamento. Em 30 de novembro, uma equipe de conselheiros de doenças infecciosas da FDA (Food and Drug Administration, agência federal do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos) verificará os resultados do teste clínico e decidirá se recomendará a autorização de uso emergencial do remédio para o tratamento da Covid-19 em estágio inicial.

Os resultados, que ainda serão revisados pela FDA ou publicados em uma revista médica, são impressionantes: a pílula reduziu hospitalizações e mortes em cerca de 50%, segundo um comunicado emitido pela Merck em outubro.

“Eu queria gritar em cima dos telhados sobre o molnupiravir. Isso é como enviar nosso filho para a faculdade”, disse Denison.

Mas não está claro que tipo de boletim esse filho receberá.

Molnupiravir funciona de um jeito um tanto incomum, e há preocupações sobre a sua segurança para fetos em desenvolvimento. Os testes clínicos da empresa não incluíram mulheres grávidas. Daria Hazuda, que lidera a pesquisa do molnupiravir, diz que a FDA pode restringir a aplicação do remédio em mulheres grávidas.

Também há preocupações de que a pílula poderia acarretar em mutações de Covid-19 resistentes à vacina. Hazuda diz que a pesquisa da Merck mostra que o medicamento não levará a novas cepas.

No fim das contas, a FDA e seus conselheiros terão de usar os dados disponíveis para decidir se o remédio vale a pena, apesar dos riscos em potencial.

“Nós deveríamos nos preocupar com os perigos para mulheres grávidas e os perigosos do desenvolvimento de resistência. Mas se tivermos um remédio que funciona, nós queremos esse remédio. Só precisamos descobrir como melhor utilizá-lo, considerando suas limitações”, disse o doutor Eric Rubin, especialista em doenças infecciosas na Harvard T.H. Chan School of Public Health e editor-chefe do New England Journal of Medicine.

Resultados de testes “dramáticos”

Os médicos não têm muitas opções a oferecer aos pacientes de Covid-19 em estágio inicial.

Existe um tratamento autorizado pela FDA para estágios iniciais da Covid, mas anticorpos monoclonais envolvem injeções ou infusões e são constantemente de difícil acesso aos pacientes.

Molnupiravir, no entanto, é uma pílula e poderia ser facilmente prescrita por um médico, retirada na farmácia e levada para casa. É por isso que a autorização do FDA para o remédio seria um marco importante.

Autoridades regulatórias do Reino Unido aprovaram o remédio em 4 de novembro.

Há outra pílula antiviral que também funciona. O laboratório Merck solicitou autorização ao molnupiravir para a FDA em 11 de outubro. Na semana passada, a Pfizer solicitou autorização para sua própria pílula antiviral contra a Covid. A FDA ainda agendará uma data para que sua comissão consultiva revise o remédio da Pfizer.

No testes clínicas do Merck e da Pfizer, os participantes tomaram o remédio dias após sentirem os sintomas da Covid-19.

Os remédios parecem ser muito eficazes, segundo os dados dos testes clínicos fornecidos pelo Merck e pela Pfizer. De fato, eles funcionaram tão bem que, em ambos os casos, um conselho independente de monitoramento de ensaio clínico sugeriu que os testes fossem interrompidos para que as empresas pudessem prosseguir com a solicitação à FDA.

No teste clínico do Merck, metade dos 762 participantes receberam molnupiravir e a outra metade recebeu placebo. Nenhum dos pacientes, nem os médicos sabiam quem recebia o quê.

Cerca de um mês se passou, e 45 participantes que receberam o placebo foram hospitalizados, nove deles morreram. Entre o grupo que recebeu o remédio, 28 participantes foram hospitalizados e nenhum morreu.

“Para mim, o divisor de águas foram aqueles 9 e 0. Aquilo foi muito impressionante”, disse o doutor Peter Hotez, especialista em doenças infecciosas no Baylor College of Medicine.

“Esses resultados são dramáticos. Eles não são sutis”, acrescentou Rubin, o especialista em doenças infecciosas de Harvard.

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“Programando para a catástrofe”

Quando os cientistas Brandon Malone e Elizabeth Campbell escreveram sobre o remédio antiviral do Merck, eles intitularam o artigo como “Molnupiravir: coding for catastrophe”. O título foi um elogio.

O remédio funciona provocando confusão na maneira como o vírus da Covid-19 se replica. O vírus é do tipo RNA, o que significa que seu material genético é armazenado em RNA, não em DNA. O RNA tem quatro bases, chamadas A, C, G e U. Quando o vírus se replica, C sempre faz par com G, e A sempre faz par com U.

Qualquer coisa que confunda esses pares parará o vírus logo no início — e é isso o que o molnupiravir foi criado para fazer.

O remédio se disfarça como uma base que se parece com a C, mas nem sempre age como o C real. Então, às vezes, ele se liga a um A, em vez de um G.

“O C falso se torna promíscuo e faz par com o parceiro errado. Então, agora, o genoma não é mais o que deveria ser, e os vírus se esgotam e morrem”, disse Campbell, professora pesquisadora associada à Rockefeller University.

“Mutagênese letal”

Esse mecanismo se chama “mutagênese letal”, de acordo com o artigo publicado em setembro por Campbell e seu co-autor na revista acadêmica Nature Structural and Molecular Biology.

Alguns outros remédios antivirais usaram esse mecanismo, ou algo similar, e houve uma preocupação teórica sobre efeitos “fora do alvo”. Embora o remédio deva interferir apenas com o material genético do vírus, o que acontece se interferir também com o material genético humano?

“Os potenciais efeitos ‘fora do alvo’ necessitam de mais investigação”, concluíram Campbell e seu colega no artigo para a Nature.

Um cientista da Cal Tech foi muito mais direto em uma carta que escreveu no início deste mês à FDA.

“Toda deliberação e decisão deste comitê consultivo e da FDA tem consequências. No entanto, dado o impacto potencial no mundo, essa decisão (se o molnupiravir será autorizado e sob quais condições) talvez esteja entre as decisões com maiores consequências de todas”, escreveu Rustem Ismagilov, professor de química e engenharia química no California Institute of Technology, que realizou pesquisa de Covid-19.

Em entrevista à CNN, Hazuda, vice-presidente de descoberta de doenças infecciosas no Merck, falou sobre as preocupações de que o molnupiravir poderia levar a mutações resistentes à vacina e que o remédio poderia ser prejudicial para fetos.

Uma vez que as pessoas estejam infectadas com Covid-19, o vírus não sofre mutação dentro da pessoa. Hazuda afirmou que mutações não eram mais comuns entre participantes do teste clínico que tomaram molnupiravir do que entre aqueles que tomaram placebo. Ela disse ainda que, para todos os participantes, as mutações não são novas.

“Cada uma das mutações são mutações que já haviam sido observadas anteriormente e estão circulando atualmente”, disse Hazuda, virologista.

Quanto a possíveis prejuízos para fetos, Hazuda disse que é possível que a FDA não permita o uso do remédio por mulheres grávidas.

“O texto exato que estará no rótulo ainda não foi determinado e ainda está em negociação com a agência”, disse Hazuda.

Hotez, especialista em doenças infecciosas do Baylor, diz não haver razão para pensar que o molnupiravir interferiria com a genética humana.

“É mais uma preocupação teórica, mas é algo para se manter em vista”, disse Hotez. “Acredito que eu estaria preocupada em tomar esse remédio se eu estivesse grávida.”

“Se eu estivesse grávida, não tomaria”, acrescentou Campbell, bioquímica microbiana no Rockefeller. “Acho que a FDA não permitirá que o molnupiravir seja usado em mulheres grávidas.”

Essas preocupações devem ser um grande ponto de discussão quando a comissão Antimicrobial Drugs Advisory Committee, da FDA, se reunir em 30 de novembro para considerar a solicitação do Merck para o uso emergencial do remédio.

Se o comitê aprovar o remédio (com ou sem limitações quanto a quem pode tomá-lo) a FDA emitirá uma decisão, o que pode acontecer dentro de dias.

“Ter um antiviral é uma coisa boa. É bom. Realmente, temos que prestar atenção a problemas como mutagênese e resistência. E temos que ver se há estratégias para diminuir esse risco”, disse Rubin, especialista em doenças infecciosas de Harvard. “Mas, nossa, seria maravilhoso ter algo, se os dados do Merck estiverem corretos, para reduzir o risco de hospitalização e morte em 50%. Isso é incrível.”

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Um longo caminho para o molnupiravir

Qualquer que seja a decisão final da FDA, tem sido um longo caminho para o molnupiravir.

Painter, o cientista de Emory creditado por ter descoberto o remédio, começou a estudá-lo em 2013, selecionando-o entre muitos outros complexos potenciais que ele estuda todo ano.

“Eu penso no George Painter como um caçador de remédios. Não acho que as pessoas percebam isso, mas essa é uma raça incrivelmente rara”, disse Todd Sherer, vice-presidente de pesquisa associado  ao Office of Technology Transfer do Emory. “Apenas uma entre 10 mil novas moléculas chegará ao mercado.”

Painter recusou ser entrevistado para esta matéria.

O desenvolvimento do molnupiravir — originalmente conhecido como EIDD-2801 — foi financiado por recursos do National Institute of Allergy and Infectious Diseases e da Defense Threat Reduction Agency, segundo Emory.

Em janeiro de 2020, Painter conheceu Wendy Holman, CEO do Ridgeback Biotherapeutics, em uma conferência científica. Emory e Ridgeback fizeram uma parceria, e consideraram, a princípio, usar o molnupiravir para tratar Ebola. Então, mudaram de ideia quando a pandemia de Covid-19 decolou nos meses seguintes, segundo Davidson Goldin, porta-voz do Ridgeback.

Se o molnupiravir chegar ao mercado, será a primeira vez para o grupo de Painter, Drug Innovation Ventures at Emory, fundado em 2012.

Denison, professor de Vanderbilt e colaborador inicial de Painter, recorda o dia, seis anos atrás, quando ouviu pela primeira vez sobre o remédio durante um almoço no Alabama.

“Algumas coisas na vida são simplesmente transformadoras”, disse.

* Danielle Herman, Justin Lape e Nadia Kounang contribuíram para esta reportagem.

* (Texto traduzido. Clique aqui para ler o original).