Imunoterapia e tratamento direcionado têm resultados promissores contra câncer colorretal
Combinação de estratégias mostraram desfechos positivos para pacientes com câncer de intestino, segundo estudo publicado na Nature Medicine
Pacientes com câncer colorretal, também chamado de câncer de intestino ou de câncer de cólon e reto, que receberam tratamento combinado de imunoterapia e terapia direcionada apresentaram melhores respostas no combate ao tumor.
O estudo, liderado por pesquisadores do Mass General Cancer Center, nos Estados Unidos, incluiu 37 pacientes com mutações encontradas em cerca de 10% desses tipos de câncer, chamada BRAF V600.
Em um artigo publicado no periódico Nature Medicine, a equipe relata uma resposta duradoura entre os pacientes que responderam ao tratamento combinado e revela como uma terapia direcionada pode contribuir com a imunoterapia para obter melhores resultados.
“A imunoterapia e a terapia direcionada representam dois dos maiores avanços no tratamento do câncer na última década”, disse Ryan Corcoran, diretor do Gastrointestinal Cancer Center Program e pesquisador do Mass General Cancer Center, em comunicado. “Ao combinar essas duas abordagens, vimos um aumento significativo no número de pacientes que responderam ao tratamento e uma durabilidade sem precedentes, com 18% dos pacientes permanecendo no estudo por um ano ou mais”, completa.
Para o coautor do estudo, Nir Hacohen, as descobertas sugerem que há um grande potencial para que essas duas terapias sejam administradas juntas. “Isso merece mais investigação clínica e experimentos pré-clínicos para determinar a melhor abordagem direcionada para aumentar a reatividade imunológica contra o câncer colorretal com BRAF com mutações”, aponta Hacohen, diretor do MGH Center for Cancer Immunotherapy.
As mutações BRAF ocorrem em muitos tipos de câncer, sendo mais comum no melanoma, que é o câncer de pele. O BRAF é um componente de uma cadeia de proteínas que, quando interrompida por mutações genéticas, pode levar ao crescimento celular descontrolado. Vários medicamentos para o tratamento do câncer foram desenvolvidos para atingir os componentes da via.
No melanoma, os inibidores de BRAF têm sido altamente eficazes, com a maioria dos pacientes apresentando fortes respostas iniciais ao medicamento. No entanto, a resposta aos inibidores de BRAF ocorre em menos de 5% dos pacientes com câncer colorretal nos quais o BRAF apresentou mutações.
A imunoterapia – que também tem sido eficaz contra alguns tipos de câncer – geralmente não funciona bem contra o câncer colorretal – com exceção de aproximadamente 4% dos cânceres com uma característica incomum conhecida como instabilidade de microssatélites.
Ensaio
Os especialistas se inspiraram no ensaio clínico a partir de observações feitas em modelos pré-clínicos. Nesses modelos, os investigadores observaram sinais de que os inibidores direcionados à cadeia de proteínas, incluindo o BRAF, podem aumentar a resposta do sistema imunológico. Com base nessas observações, a equipe investigou se a combinação de uma terapia direcionada ao BRAF poderia aumentar a eficácia da imunoterapia.
Para investigar essa potencial de terapias combinadas, os pesquisadores analisaram amostras coletadas de 71 pacientes antes e durante um estudo clínico anterior no qual os eles receberam apenas terapia direcionada BRAF.
Usando sequenciamento de RNA de célula única, a equipe procurou por mudanças moleculares que ocorreram devido ao tratamento. Com base no que viram, eles iniciaram um ensaio clínico no qual pacientes com uma mutação BRAF específica conhecida como V600E receberam o inibidor de BRAF dabrafenibe, o inibidor trametinibe e o medicamento imunoterapêutico espartalizumabe.
Resultados promissores
O estudo atingiu seu objetivo primário, com uma taxa de resposta confirmada de 24,3% dos pacientes – em comparação com uma taxa de resposta de apenas 7% em um estudo anterior, no qual os pacientes foram tratados apenas com as mesmas terapias direcionadas.
A equipe também obteve resultados promissores em um dos objetivos secundários do teste: durabilidade. Quando os inibidores foram administrados a pacientes com câncer colorretal com mutações BRAF no passado, mesmo entre aqueles que responderam, o benefício clínico foi de curta duração. Por outro lado, o tratamento combinado aumentou a durabilidade com uma sobrevida mediana livre de progressão de 5 meses, com 57% dos pacientes permanecendo em tratamento por mais de 6 meses e 18% por mais de um ano.
A equipe também realizou sequenciamento de RNA de célula única em amostras coletadas antes e no 15º dia do tratamento combinado. Para os pacientes que tiveram melhores resultados clínicos, os investigadores observaram um aumento nos programas imunológicos intrínsecos das células tumorais e uma inibição mais completa da cadeia de proteínas associada ao câncer.
Os resultados sugerem que melhorar a inibição dessa cadeia, possivelmente focando em outros alvos de tratamento na via, pode levar a uma maior resposta imune e melhorar o tratamento em geral. Outros ensaios clínicos estão em andamento para explorar ainda mais esses aspectos.
“Nosso trabalho sugere que a combinação de outros tratamentos que visam esse caminho com a imunoterapia pode levar a uma resposta imune cooperativa e aprimorada que pode melhorar os resultados para os pacientes”, afirma Corcoran.
