Por que os xenotransplantes podem ser solução para a escassez de órgãos

Será que os suínos resolverão a crise da falta de órgãos para os transplantes em humanos? A pergunta, que foi o título de um artigo científico publicado em novembro de 2022  na revista Nature, está cada dia mais perto de se tornar realidade por meio do xenotransplante, que nada mais é do que a realização de transplantes de órgãos entre espécies diferentes – no caso, entre suínos e humanos.

A importância desse progresso tecnológico é inegável: somente no Brasil, quase 34 mil pessoas esperam por um rim, segundo o relatório mais recente da Associação Brasileira de Transplantes de Órgãos (ABTO), divulgado no início de maio. O documento informa ainda que, nos três primeiros meses deste ano, 3.982 adultos entraram na fila de espera por um rim e, ao mesmo tempo, outras 668 pessoas morreram sem conseguir receber um órgão – cerca de sete inscritos por dia.

“Há mais de 30 anos, a ciência tenta encontrar uma alternativa à escassez de órgãos para transplantes. E há algum tempo, descobriu-se que os suínos seriam os melhores doadores, tanto pela anatomia dos órgãos, mais próxima da dos seres humanos, quanto porque eles são criados e abatidos em grande número para consumo. Dessa forma, o uso dos seus órgãos para transplantes é mais bem aceito pela sociedade”, explica o nefrologista Álvaro Pacheco e Silva Filho, membro da equipe de transplantes renais do Hospital Israelita Albert Einstein.

O médico explicou, por exemplo, que no início das pesquisas os cientistas até cogitaram usar órgãos de primatas para o transplante em humanos (por causa de uma possível maior compatibilidade), mas a ideia logo foi descartada. “Provavelmente macacos e chimpanzés seriam mais compatíveis, mas nunca foram vistos como uma fonte animal possível para lidar com a escassez de órgãos. Imagine você criar milhares de primatas para serem sacrificados e doarem seus órgãos. Isso, além de ser muito mais difícil, teria um impacto muito negativo na sociedade”, avalia Silva Filho.

Outra vantagem dos suínos como doadores, ressalta o nefrologista, é que, por existirem espécies de diferentes tamanhos, eles podem ser doadores de órgãos para crianças, adolescentes e adultos, com uma compatibilidade melhor quando se pensa no tamanho dos órgãos.

A principal dificuldade relacionada ao transplante de órgãos de porcos para seres humanos é o fenômeno da rejeição. Ela acontece por causa de determinados antígenos presentes no organismo dos suínos que o corpo humano não suportaria, levando à rejeição imediata. Diante disso, percebeu-se que seria preciso modificar geneticamente os suínos candidatos à doação para “silenciar” os genes identificados como incompatíveis com os humanos.
Por muitos anos, essa foi uma barreira intransponível, pois não havia conhecimento nem tecnologia para isso. O silenciamento dos genes se tornou possível por causa dos avanços da bioengenharia e da genética, começando pela clonagem da ovelha Dolly no final dos anos 1990, passando pelo sequenciamento genômico humano completo, no início dos anos 2000, até chegar à avançada técnica de edição de genes, conhecida como CRISPR, que permite “desligar” os genes que causam a rejeição hiperaguda nos seres humanos.

“Essas três descobertas foram fundamentais para o avanço das pesquisas em torno do xenotransplante. O sequenciamento do genoma humano e do genoma dos suínos, por exemplo, mostrou a semelhança de 98% entre as duas espécies e nos permitiu identificar os genes dos suínos que são responsáveis por causar a rejeição hiperaguda”, relata Mayana Zatz, coordenadora do Centro de Pesquisa e Genoma Humano e Células-Tronco, do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (IB-USP). Ao lado de Silvano Raia, professor emérito da Faculdade de Medicina da USP, Zatz coordena o projeto Produção Nacional de Suínos Voltados para o Xenotransplante e o projeto Xeno BR, que tem como objetivo trabalhar na edição genética de embriões de suínos modificados para produzir doadores de órgãos para transplantes de rim, coração, pele e córnea.

Projeto Xeno BR

O Brasil está avançando nesse sentido. Em abril, o grupo de Zatz inaugurou o primeiro biotério com nível de biossegurança 2 (NB2) dedicado à criação de suínos geneticamente modificados, cujos órgãos possam ser transplantados em humanos. A proposta de criar um laboratório especial para o xenotransplante surgiu há sete anos, idealizada pelo professor Raia, que dedicou toda a sua carreira aos transplantes de órgãos – em 1985, ele realizou o primeiro transplante de fígado com doador falecido da América Latina e, três anos depois, o primeiro com doador vivo da literatura. Ele viajou ao Alabama, nos Estados Unidos, para avaliar os projetos experimentais de xenotransplante e voltou convencido de que essa era a linha de pesquisa mais promissora para obter órgãos adicionais.

“A gente já sabia há muito tempo que os suínos têm órgãos anatômica e fisiologicamente muito semelhantes aos dos seres humanos. Além disso, têm uma gestação de quatro meses, com muitos filhotes, e já existe uma tecnologia estabelecida para sua criação comercial”, observa Mayana Zatz. “Por outro lado, o uso dos suínos como doadores de órgãos não traria problemas éticos em relação à proteção dos animais, porque milhares de porcos são sacrificados todos os dias para consumo. Como dominávamos a tecnologia de edição genômica, resolvemos aceitar esse desafio.”

Silenciar os genes suínos

Como isso funciona? O primeiro passo, explica a geneticista, é silenciar os genes dos suínos que causam a rejeição hiperaguda em humanos. Segundo ela, até agora não existe um consenso de quantos genes devem ser silenciados – alguns grupos falam em três, outros acreditam que silenciar um gene só é suficiente, e outros ainda acham que, além de silenciar os genes dos porcos, é preciso inserir genes humanos. “Nós resolvemos usar a tecnologia de silenciar os três genes produtores de açúcares que são responsáveis pela rejeição”, conta a pesquisadora da USP.

Para silenciar os genes problemáticos, é necessário fazer a edição genética, desligando alguns genes em células de embriões de suínos para depois realizar sua clonagem – a mesma técnica que deu origem à ovelha Dolly. “Depois de editadas, as células dos suínos modificadas são transferidas para óvulos de matrizes. Por esse processo, obtêm-se os embriões sem os genes causadores da rejeição”, explica a geneticista, frisando que esses embriões são inseridos em porcas que seriam “barrigas de aluguel” para gestar os leitões que vão nascer geneticamente modificados.

“Nós já conseguimos fazer o silenciamento dos genes. O grande desafio para o Brasil era ter um biotério de máxima segurança – as ‘Pig Facility’ – porque precisamos criar os porcos num ambiente absolutamente estéril. Inauguramos a primeira unidade no campus da USP e teremos em breve uma unidade maior, no Instituto de Pesquisas Tecnológicas (IPT). Ainda não obtivemos os suínos criados, mas já estamos inserindo os embriões nas matrizes que vão gerar esses embriões clonados”, relata a pesquisadora.

Ao mesmo tempo que a equipe da geneticista trabalha na produção dos embriões, o professor Silvano Raia coordena outra frente de trabalho no Instituto do Coração (Incor) para montar um sistema de perfusão isolada normotérmica prolongada, para testar a imunogenicidade dos órgãos. A imunogenicidade é a capacidade de uma substância estranha, como um antígeno, provocar uma resposta imune de um ser humano ou de outro animal.

“Vamos usar o rim do suíno geneticamente modificado e perfundi-lo, durante oito dias, com o próprio sangue suíno. Nesse caso, obviamente não teremos rejeição. Depois, vamos perfundir com sangue humano do tipo O. Temos duas situações possíveis: ou haverá rejeição, ou não haverá rejeição, e estaremos eticamente autorizados a iniciar o uso clínico. Isso é necessário porque devemos comprovar que o rim produzido em nosso laboratório é compatível para o transplante em humanos”, pontua o professor.

A expectativa dos pesquisadores brasileiros é ter um suíno adequado para ser doador de órgãos dentro de dois anos. A princípio, o grupo vai focar seus esforços no xenotransplante de rim porque, se houver a rejeição, o paciente pode voltar a fazer hemodiálise e aguardar um alotransplante com uma prioridade que não tinha antes. No caso de coração ou fígado, por exemplo, isso não é possível porque não existem sistemas que substituam a função desses órgãos.

Xenotransplantes já aconteceram

Nos últimos dois anos, aconteceram alguns transplantes com órgãos de porcos modificados em humanos. O transplante de rim, inicialmente, foi um procedimento experimental – os órgãos foram colocados em pessoas que estavam com morte cerebral para estudar como o procedimento transcorreria e quais as possíveis complicações. Os órgãos transplantados não foram rejeitados e produziram urina, o que mostrou que o procedimento era viável.

Em março, a equipe do médico brasileiro Leonardo Riella realizou o primeiro xenotransplante clínico de rim de suíno em um ser humano vivo (sem morte cerebral), em Boston, nos Estados Unidos. O receptor era um paciente com insuficiência renal crônica, submetido anteriormente a alotransplante, cujo órgão foi rejeitado, determinando que ele permanecesse sete anos em hemodiálise. O homem viveu por dois meses, sem hemodiálise, com a função renal normal, mas acabou morrendo em casa, provavelmente por complicações cardíacas.

“A escolha desse receptor obedeceu ao princípio ético que determina empregar novos métodos apenas em pacientes com indicação por compaixão, ou seja, sem outra alternativa disponível para evitar a sua morte em curto período de tempo”, avaliou Raia.

Além do caso de Boston, uma mulher de Nova Iorque, com insuficiência renal grave e cardiopatia crônica, também recebeu um rim de suíno modificado. “Era uma paciente muito grave, que não seria aceita para o transplante devido a condições de saúde muito debilitadas. Além do rim, ela também recebeu um coração artificial”, conta Silva Filho, ao ressaltar que são dois casos de pacientes extremamente críticos, que não teriam outra opção.

Na avaliação do nefrologista do Einstein, o xenotransplante poderá ser um grande aliado dos pacientes diante da escassez de órgãos no Brasil e no mundo. “Eu estou maravilhado. Realmente feliz e entusiasmado em ver esses primeiros xenotransplantes em seres humanos. Por todas as dificuldades descritas, achei que seria muito mais difícil avançarmos. E o Brasil avança com o resto do mundo. Isso abre uma perspectiva muito boa e é lógico que terá de ser aperfeiçoado com o passar dos anos. Esse é um aprendizado, mas milhares de pessoas estão aguardando um órgão e a lista só aumenta”, comenta.

Também para o professor Raia, o xenotransplante é o futuro dos transplantes no Brasil. E ele defende que os órgãos suínos sejam distribuídos obedecendo ao critério da lista única atualmente em vigor. “Não prevalecerá o lema ‘leva antes quem paga mais’. Haverá uma comissão responsável por indicar qual o receptor em lista de espera será o mais adequado para receber um órgão suíno. Ele poderá autorizar ou não o xenotransplante”, afirma.

Raia ressalta ainda que, a partir do momento que existirem órgãos suínos disponíveis para os inscritos, ocorrerá uma antecipação na indicação do transplante, incluindo pacientes menos graves. Para ele, os resultados dos primeiros xenotransplantes fazem parte do progresso das cirurgias, pois elas “ocorrem pelo sucesso baseado na correção dos erros que determinaram os insucessos anteriores. É assim que aconteceu com a história de todos os transplantes.”