Cientistas tentam criar vacinas mais duradouras contra a Covid-19

À medida que ondas de novas variantes do coronavírus circulam pelo mundo, uma coisa ficou clara: a imunidade humana contra o vírus desaparece com o tempo.

Para manter uma proteção durável contra o vírus que causa a Covid-19, os cientistas estão trabalhando dia e noite para desenvolver uma próxima geração de vacinas. Mas algumas das nuances sobre por que e como a imunidade contra a Covid-19 desaparece permanecem um mistério.

As quedas mais acentuadas na imunidade — que ocorrem cerca de quatro a cinco meses após a vacinação e em até oito meses após a infecção, mas que podem variar – vão contra os sintomas da Covid-19 de contrair infecções e adoecer.

A proteção contra infecções graves, hospitalização e morte permanece muito maior por um longo período de tempo, mas mesmo isso diminui em algum grau, especialmente para os idosos e aqueles com função imunológica comprometida.

Desde os primeiros dias da pandemia, os cientistas sabem que o coronavírus carrega uma estrutura chamada proteína spike e usa essa “coroa de espinhos” para entrar nas células que ataca. Nossas vacinas contra a Covid-19 criam anticorpos para essas proteínas spike que se atam nos locais de ancoragem do vírus, impedindo-os de infectar nossas células.

No entanto, nossa rede de segurança contra o vírus está se esgotando, em parte porque o vírus está mudando como um fugitivo vestindo um disfarce – pegando mutações que mudam a forma de seus espinhos de maneiras que os tornam menos reconhecíveis pelo nosso sistema imunológico.

Mas há outra peça do quebra-cabeça da imunidade que os cientistas estão tentando resolver com urgência, que é se parte dessa queda em nossa proteção pode ser resultado da tecnologia de mRNA usada para construir algumas vacinas contra a Covid-19, como as desenvolvidas pela Moderna e a Pfizer/BioNTech, que foram as primeiras no mundo a utilizar esta plataforma.

“Algumas plataformas de vacinas oferecem um alto grau de proteção, mas a durabilidade não é muito longa”, disse Anthony Fauci, diretor dos Institutos Nacionais de Alergia e Doenças Infecciosas em entrevista à CNN.

Fauci disse que a plataforma de mRNA pode ser uma delas. Em ensaios clínicos, as novas vacinas de mRNA provaram ser surpreendentemente boas para proteger as pessoas contra doenças, hospitalizações e mortes, pelo menos a curto prazo. Fauci disse que as vacinas de mRNA também têm outras vantagens. É relativamente rápido e fácil redesenhá-las para melhor proteção contra novas variantes, por exemplo.

“Conseguimos uma plataforma realmente ótima com o mRNA”, disse Fauci. “Mas vamos tentar melhorar. Porque nossa experiência, talvez seja peculiar ao coronavírus, mas duvido, é que a durabilidade da resposta pode ser melhor”.

Temos que obter melhores plataformas

Para ser justo, Fauci disse que não saberemos quanto tempo a imunidade induzida por esses tipos de vacinas pode durar, até que o mRNA seja usado para fazer vacinas contra um tipo diferente de patógeno, talvez um que não mude tanto quanto o SARS-CoV- 2, o vírus que causa a Covid-19.

As respostas definitivas podem demorar anos. Enquanto isso, disse ele, não podemos esperar. Precisamos melhorar as vacinas se quisermos manter a Covid-19 sob controle. “Temos vacinas muito boas, mas precisamos obter melhores plataformas e imunógenos, talvez com adjuvantes que nos permitam ter uma maior durabilidade da proteção”, disse Fauci.

Os adjuvantes são ingredientes extras nas vacinas que as ajudam a funcionar melhor. Outros especialistas concordam. Deepta Bhattacharya dirige um laboratório na Universidade do Arizona, nos Estados Unidos, onde estuda a vida útil das células plasmáticas, um tipo de célula duradoura que produz anticorpos protetores.

Ele também está interessado em como várias tecnologias de vacinas influenciam a persistência dessas células em nossos corpos. O que podemos dizer após mais de um ano de experiência com as vacinas de mRNA é que sua proteção começa alta, mas parece diminuir mais rapidamente do que a imunidade que permanece após uma infecção por Covid-19, segundo Bhattacharya.

“Houve alguns estudos que compararam as vacinas de mRNA à imunidade induzida por infecção, e parece que elas desaparecem um pouco mais rápido do que o outro”, disse Bhattacharya.

Embora ele tenha alertado que a proteção após uma infecção varia muito de pessoa para pessoa, apenas porque o sistema imunológico de todos é um pouco diferente. Não há uma boa maneira de saber, no momento, quão bem o sistema imunológico de uma pessoa em particular responde a uma vacina, e é por isso que é importante ser vacinado, mesmo que você já tenha tido a Covid-19.

Ele acrescentou que, ao comparar o desempenho das vacinas de mRNA com as vacinas de vetores adenovirais, como as desenvolvidas pela AstraZeneca e Johnson & Johnson, as pessoas inicialmente produzem muito mais anticorpos após a vacinação com uma vacina de mRNA, mas esses níveis parecem cair bastante em seis meses.

As vacinas de adenovírus usam outro vírus, como um cavalo de Troia, que se infiltram para transformar as proteínas spike nas células. Com as vacinas de vetores adenovirais, os níveis de anticorpos não parecem ficarem tão altos inicialmente quanto com as vacinas de mRNA, mas eles parecem persistir por períodos mais longos nesses níveis mais baixos, apontando para alguma diferença na resposta do corpo a eles que não entendemos completamente.

Em um grande estudo com mais de 35 mil profissionais de saúde no Reino Unido mostrou que as pessoas que receberam duas doses da vacina mRNA da Pfizer/BioNTech, em comparação com aquelas que não foram vacinadas, tiveram cerca de 85% menos probabilidade de contrair uma infecção por Covid-19 por cerca de dois meses e meio após a segunda dose.

Mas em seis meses e meio, essa proteção contra a infecção caiu para cerca de 51%. O período de acompanhamento do estudo foi entre 7 de dezembro de 2020, quando as vacinas foram administradas pela primeira vez aos profissionais de saúde no Reino Unido, até 21 de setembro de 2021, portanto, não inclui infecções pela Ômicron.

Os profissionais de saúde vacinados com duas doses de vetor adenoviral da Astrazeneca tiveram cerca de 58% menos probabilidade de contrair uma infecção por Covid-19 em comparação com aqueles que não foram vacinados por cerca de dois meses e meio após a vacinação, mas a eficácia dessa vacina pareceu aumentar com o tempo, reduzindo o risco de infecção em mais de 70% cerca de sete meses após uma segunda dose.

Os profissionais de saúde que contraíram uma infecção por Covid-19, a maioria delas ocorrendo em março de 2020, antes da era das vacinas, tinham inicialmente cerca de 86% menos probabilidade de serem reinfectados, e essa proteção durou por cerca de até um ano.

Depois de um ano, caiu para cerca de 69% nos trabalhadores que não foram vacinados, o que ainda era melhor do que a proteção apenas com vacinas de mRNA. Os trabalhadores que pegaram Covid-19 e foram vacinados tiveram a melhor proteção de todas, com risco menor de mais de 90% de contrair Covid-19 novamente, e essa proteção combinada permaneceu alta durante o estudo, feito durante mais de 9 meses.

Essas evidências e outros estudos, disse Bhattachayra, sugerem que a nossa imunidade contra a Covid-19 pode ser ajustada para durar mais. “Acho justo pedir mais de nossas vacinas e que elas mantenham essa proteção por mais tempo”, disse Bhattachayra.

“Acho que ainda há claramente muito espaço para melhorias, porque existem certas vacinas que se saem melhor” em termos de durabilidade, disse ele. “Não há dúvida sobre isso”.

Outras vacinas que precisaram de melhorias para serem mais duradouras

A partir dos dois meses de idade, os médicos recomendam que os bebês tomem uma vacina contra Haemophilus influenza e, ou Hib, uma bactéria comum que pode causar infecções graves se invadir os pulmões, sangue ou cérebro. Essas bactérias são revestidas com cadeias de açúcares, ou polissacarídeos, que ajudam a mascará-las no nosso sistema imunológico.

Na década de 1980, os cientistas descobriram que você poderia usar essas cadeias de açúcar para construir uma vacina para proteger as crianças de infecções graves. “A vacina Hib inicial era uma vacina polissacarídica, mas não induzia níveis de anticorpos de longa duração, então nem a usamos agora”, disse o Dr. Gregory Poland, especialista em doenças infecciosas que estuda como o sistema imunológico responde a vacinas na Clínica Mayo em Minnesota.

A vacina contra Hib de hoje ainda contém as cadeias de açúcar, mas elas estão ligadas a pedaços de proteína que estimulam uma parte diferente do sistema imunológico a se lembrar melhor das bactérias. É chamada de vacina conjugada de proteína. Outro exemplo de uma vacina que não fornecia imunidade duradoura foi a vacina pneumocócica para pneumonia.

Essa também começou a a ser usada como uma vacina polissacarídica, mas foi alterada para um conjugado de proteínas depois que os pesquisadores determinaram que a mudança poderia estender sua proteção. Algumas vacinas usam ingredientes extras, chamados adjuvantes, para hiperestimular o sistema imunológico, o que aumenta a força da proteção que as pessoas obtêm delas.

Esses tipos de vacinas são frequentemente usadas em adultos mais velhos e nas pessoas cujos sistemas imunológicos precisam de uma ajuda extra para funcionar. Certas vacinas fazem isso inerentemente, apenas por causa da maneira como são projetadas, disse Fauci, e as nanopartículas que estão sendo incorporadas a algumas vacinas experimentais são um exemplo disso.

Fauci acrescentou que não sabe ao certo por que a resposta imune desencadeada pelas vacinas de mRNA pode não durar mais. No entanto, ele tem algumas teorias.
Uma das primeiras falhas no desenvolvimento da tecnologia de mRNA ocorreu quando as cadeias de moléculas chamadas ácidos nucleicos foram injetadas em animais. Elas desencadearam uma resposta imune muito rapidamente.

Os animais ficaram doentes e seus sistemas imunológicos destruíram essas cadeias – ou instruções – antes que as células pudessem lê-las e construir as proteínas que as codificavam. Um avanço ao transformar essas instruções em vacinas foi que os cientistas que as desenvolveram descobriram como fazer uma alteração química no mRNA para escondê-lo do sistema imunológico até que pudesse entrar nas células, reduzindo assim o risco de adoecimento.

“Eles modificaram a molécula para remover o aspecto inflamatório dela, para permitir que ela fosse usada como vacina, isso possivelmente — e eu sublinhei 15 vezes, possivelmente — poderia ser o motivo”, disse Fauci.

“Talvez se usarmos esse mRNA, mas adicionarmos um adjuvante diferente a ele, você poderá obter uma resposta muito boa, o melhor dos dois mundos, poderá obter a vantagem real de um mRNA junto com um pouco mais de durabilidade, se você adicionar a isso um adjuvante em oposição a ter a própria molécula inerentemente adjuvante”.

Bhattachyra tem outra teoria sobre por que a plataforma de mRNA pode não durar tanto. Ele disse que essas vacinas instruem as células a construir proteínas spike do vírus e, em seguida, as exibe em suas superfícies, onde podem ser vistas pelo sistema imunológico.

Mas as células são gigantes em comparação com os vírus — cerca de 100 vezes maiores, disse ele, e os vírus empacotam cerca de 25 trímeros de proteína spike em sua superfície menor, tornando-os densamente cobertos. Um trímero é um tipo de composto químico ou molécula que possui três partes.“Não sei qual é a densidade das proteínas spike em uma célula; pode não ser tão alta quanto em um vírus, por exemplo”, disse Bhattachyra.

Ninguém sabe realmente como são as células que expressam os espinhos e quão próximas elas se assemelham ao vírus que estão atacando. “Pode ser que o espaçamento seja pouco frequente e você não esteja obtendo o nível de ativação que deseja”, disse ele, acrescentando que “isso é pura especulação”.

Planejando para o futuro

Os Estados Unidos estão em um ponto da pandemia agora em que as autoridades de saúde estão lidando com o fato de que, para manter a imunidade contra a Covid-19 na comunidade, o país precisará administrar doses de reforço regularmente — ou possivelmente todo ano — ou precisará lançar uma vacina totalmente nova.

Todas as vacinas têm pontos fortes e fracos — mas alguns dos principais especialistas em vacinas do país argumentam que são necessárias mais pesquisas sobre a durabilidade das vacinas contra a Covid-19 atualmente usadas como uma fraqueza potencial, pois a imunidade induzida pela vacina pode diminuir dentro de quatro a seis meses.

Por exemplo, durante a recente onda de Ômicron nos Estados Unidos, a proteção que as doses de reforço das vacinas fornecem caiu de mais de 90% para cerca de 66% para proteção contra atendimentos de emergência da Covid-19 e 78% contra hospitalizações cerca de quatro meses após as aplicações das doses, disse o Peter Hotez, analista médico da CNN, virologista e co-diretor do Texas Children’s Hospital Center for Vaccine Development.

“A grande incógnita é esta: quanto desse declínio se deve a algo peculiar por causa da variante Ômicron? Ou isso é uma fraqueza na tecnologia e não está se sustentando? E é muito difícil de sabermos”, disse Hotez.

“Todas as vacinas têm pontos fortes e fracos, e pode ser que o mRNA não produza proteção durável. Pode ser que você use vacinas de mRNA para imunizar rapidamente uma população, estabilizar a doença, mas com o tempo você vai ter que usar um reforço heterólogo que é uma tecnologia diferente”.

Hotez, cujo laboratório desenvolveu uma vacina contra a Covid-19 chamada Corbevax, disse que a Casa Branca deveria convocar especialistas em vacinas para uma reunião especial para “definir” se a tecnologia tem essa fraqueza e o que isso significa para estratégias futuras.

Em um esforço para encontrar a resposta para manter uma proteção durável contra a Covid-19, vários grupos de pesquisa estão trabalhando para desenvolver as chamadas “próxima geração de vacinas” que visam induzir proteção mais duradoura e até vacinas “pan-coronavírus”, aquelas que oferecem proteção contra múltiplas variantes do coronavírus que causa a Covid-19.

“Como você torna as respostas contra a Covid induzidas por vacinas mais duradouras? Como você torna esse processo de indução de células plasmáticas de maior duração mais eficiente? Essas são as questões agora”, disse o Barton Haynes, diretor de Instituto de Vacinas Humanas da Universidade de Duke. “Existem vários grupos trabalhando com mRNAs para as próximas gerações de vacinas, bem cientes de que, para que essas vacinas sejam mais duradouras, é preciso fazer avanços”, disse ele.

Haynes também está trabalhando em um tipo diferente de vacina — uma nanopartícula contendo fragmentos da proteína spike do coronavírus. Esta vacina também inclui um ingrediente que potencializa a resposta imune, conhecido como adjuvante.

Um objetivo importante de longo prazo é criar uma vacina mais universal que possa funcionar contra novas variantes desse coronavírus, além de outras que causam resfriados comuns e até mesmo aquelas que ainda não identificamos. A vacina baseada em proteínas é uma das várias que têm como alvo locais conservados na proteína spike – aquelas que não sofrem mutação, para que não prejudiquem sua capacidade de infectar células humanas.

E Haynes disse que a pesquisa feita em macacos parece mostrar que essa vacina faz um trabalho melhor do que as vacinas de mRNA na geração desses tipos de anticorpos que também fornecem uma cobertura mais ampla.

Isso pode ser devido a uma combinação de quão bem o adjuvante funciona para estimular o sistema imunológico e talvez o design da própria nanopartícula, que quase se parece com um vírus, acrescentou. Independentemente da plataforma da vacina, “todos buscamos formulações que induzam anticorpos duradouros e outros tipos de imunidade de células T”.

Até agora, durante a pandemia de coronavírus, a proteção vacinal foi medida pela presença de anticorpos no sangue. Anticorpos são proteínas produzidas pelo sistema imunológico para ajudar a combater infecções.

Mas há mais no sistema imunológico humano do que apenas anticorpos. O sistema imunológico envolve uma série peças importantes, incluindo células B, que produzem anticorpos, e células T, que atacam células infectadas durante uma infecção — e as células T geralmente fazem parte de discussões emergentes sobre a durabilidade da vacina. Um estudo publicado na revista Cell em janeiro mostrou o papel que as outras partes do sistema imunológico desempenham na durabilidade da proteção após a vacinação contra a Covid-19.

O estudo descobriu que, entre 96 adultos vacinados, embora os níveis de anticorpos diminuíssem contra as variantes do coronavírus, as células T induzidas por vários tipos de vacinas contra a Covid-19 – as vacinas da Moderna, Pfizer/BioNTech, Johnson & Johnson e Novavax – foram capazes de reconhecer variantes de coronavírus, incluindo a Ômicron, mesmo que as vacinas tenham sido desenvolvidas com base no coronavírus original.

“O importante para o nosso estudo foi que coletamos todas essas amostras no mesmo local com as mesmas técnicas e executamos todos os experimentos lado a lado, então foi realmente um teste justo”, disse Shane Crotty, virologista e professor do La Jolla Institute for Immunology, autor do estudo.

Além disso, essas vacinas foram desenvolvidas usando diferentes tecnologias. A Moderna e a Pfizer/BioNTech são vacinas de mRNA. A Johnson & Johnson é uma vacina de vetor viral. E a Novavax, que ainda não está autorizada para uso emergencial nos Estados Unidos, é uma vacina à base de proteínas.

“As vacinas de mRNA, tanto a Moderna quanto a Pfizer, geraram essas quatro categorias: anticorpos, células B de memória, células T auxiliares e células T assassinas. No geral, as vacinas de mRNA geraram a melhor de todas as quatro”, disse Crotty, acrescentando que em pessoas que foram vacinadas com a Johnson & Johnson, geralmente pareciam ter menos de todos os quatro elementos, e a Novavax parecia gerar um pouco menos de células B de memória e significativamente menos células T assassinas.

“Então, havia algumas misturas diferentes lá”, disse Crotty. “Nossos dados imunológicos são geralmente consistentes com os dados de eficácia da vacina que estão disponíveis nos ensaios clínicos e estudos realizados no mundo real que, em geral, as vacinas de mRNA são melhores que a da J&J em termos de proteção contra infecções, mas também proteção contra hospitalização, com a Novavax estando em algum lugar intermediário, mas indo muito bem”.

Muitos especialistas parecem concordar que as discussões sobre futuras estratégias de vacinação contra a Covid-19 devem depender de qual é exatamente o objetivo das vacinas – impedir a propagação do coronavírus ou manter as pessoas fora do hospital.

“Então, se seu objetivo é prevenir novas infecções em nossa sociedade, então sim, teremos que continuar reforçando, porque nossos níveis de anticorpos vão diminuir – não importa que tipo de vacina recebamos”, disse Jen Gommerman, professora e presidente interina do Departamento de Imunologia da Universidade de Toronto.

Ela acrescentou que, entre as vacinas autorizadas para uso emergencial nos Estados Unidos, a taxa de declínio da vacina Johnson & Johnson é um pouco menor do que das vacinas de mRNA da Moderna e da Pfizer/BioNTech. No entanto, o nível máximo de proteção que fornecido pela vacina da Johnson & Johnson é menor do que as vacinas de mRNA em seu pico.

“Assim, a quantidade bruta de anticorpos em nosso soro está caindo a um nível em que você ficará suscetível à infecção e a única maneira de recuperar esses anticorpos rapidamente é se infectar ou receber uma dose de reforço”, disse Gommerman.

“No entanto, se considerarmos a eficácia contra hospitalização e a forma mais grave da doença, os dados divulgados mostram que três doses das vacinas de mRNA confirmam excelente proteção contra hospitalização, intubação e morte”, disse ela.

“Para mim, pessoalmente, eu tomaria uma quarta dose se soubesse que serviria a razões de saúde pública. Mas, na minha opinião, não sinto que preciso de uma quarta dose para me proteger contra a forma mais grave da doença, hospitalização ou morte”.

Outras perguntas ainda precisam de respostas

Ainda há muitas perguntas a serem respondidas sobre vacinas contra a Covid-19 e imunologia, escreveu John Wherry à CNN, diretor do Instituto de Imunologia da Escola de Medicina Perelman, da Universidade da Pensilvânia.

Essas perguntas incluem: Quanto tempo duram as células B de memória e as células T de memória? Como as vacinas contendo o coronavírus original, identificado em Wuhan, na China, induzem uma memória imunológica eficaz contra todas as variantes até agora? Quais mecanismos imunológicos fornecem proteção contra infecção versus proteção contra doença grave, hospitalização e morte?

Por que pessoas diferentes respondem de forma diferente a essas vacinas? “Essas e muitas outras perguntas ainda precisam de respostas se quisermos usar essa plataforma de maneira mais eficaz”, escreveu Wherry. Essas perguntas também precisam de respostas no contexto da durabilidade da vacina, especialmente porque a durabilidade da proteção e a durabilidade das próprias respostas imunes estão relacionadas – mas não são as mesmas, de acordo com Wherry.

Para as vacinas de mRNA, “a durabilidade da proteção está no mesmo nível de outros tipos de vacinas das análises que vimos nas plataformas adenovirais versus mRNA. Durabilidade das respostas imunes — tem sido difícil fazer estudos comparativos longitudinais realmente precisos ao longo de um período de tempo relevante para responder a esta pergunta”, escreveu Wherry por e-mail.

Afinal, as vacinas só existem há cerca de um ano e meio, e responder a perguntas sobre a durabilidade com precisão pode ser fundamentado pela introdução de doses de reforço e pela incidência de infecções após a vacinação completa.

Este último ponto é relevante porque influencia drasticamente a durabilidade das respostas imunes ao longo do tempo”, escreveu Wherry sobre infecções mesmo após a vacinação completa.

“A conclusão é que os dados até agora parecem muito promissores para a durabilidade das respostas imunes e a proteção contra forma grave da doença. A proteção contra a forma leve é muito mais difícil para esse vírus e só pode ser alcançada transitoriamente, quando os níveis de anticorpos estão extremamente altos”.

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